GLP-1R、GCGR、GIPR多靶點激動劑與代謝疾病

GLP1R：

GLP-1R（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor、胰高血糖素樣肽-1受體）屬于促胰液素（B1 類）GPCR 家族，主要介導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生理功能，核心功能為刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、降低食欲。作為2型糖尿病和肥胖治療的熱門靶點，GLP1R的激活可模擬“腸-腦-胰軸”的天然調(diào)控機制，成為代謝性疾病藥物研發(fā)的焦點。單靶點藥物（如Semaglutide）長期使用可能引發(fā)胃腸道副作用（惡心、嘔吐），且對脂肪代謝和能量消耗的調(diào)控有限。

GCGR：

GCGR（胰高血糖素受體）是一種B類GPCR，最初被描述為與腺苷酸環(huán)化酶功能相連的胰高血糖素結(jié)合體。GCGR促進肝糖原分解、脂肪氧化和能量消耗，但過度激活可能導(dǎo)致高血糖。與GLP-1R聯(lián)用可抵消升糖風(fēng)險，同時增強減重效果。

GIPR：

GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體）屬于促胰液素（B1 類）GPCR 家族，主要介導(dǎo)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的生理功能，在胰島素分泌調(diào)控、脂肪代謝及能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。GIPR過去被認為促進脂肪儲存，但最新研究顯示其與GLP-1R聯(lián)用可改善脂肪分布（減少內(nèi)臟脂肪）并增強胰島素敏感性。

雙激動劑Tirzepatide（GLP-1R&GIPR），據(jù)報道，III期臨床試驗顯示，72周平均減重達22.5%（安慰劑組2.4%），遠超Semaglutide的16%。勃林格殷格翰的Survodutide（GLP-1R&GCGR）治療脂肪性肝炎（）的Ⅱ期臨床試驗顯示，48周治療之后F2期和F3期肝纖維化改善的比例達到64.5%（安慰劑組25.9%）。三激動劑Retatrutide（GLP-1R&GCGR&GIPR）的Ⅱ期數(shù)據(jù)表明，48周減重24%，創(chuàng)下了新紀錄。